Zespół Stevensa-Johnsona (SJS, ang. Stevens-Johnson syndrome) i toksyczna nekroliza naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis) zwana również zespołem Lyella (ang. Lyell’s syndrome), to ciężkie choroby skóry, które powodują rozległe zniszczenie i łuszczenie się naskórka. Są one klasyfikowane na podstawie procentu powierzchni ciała dotkniętego chorobą (Tabela 1). Odnotowane wskaźniki zapadalności na te schorzenia różnią się w zależności od regionu geograficznego i wynoszą od 0.04 do 9.2 przypadków na milion osób rocznie. Kobiety chorują częściej niż mężczyźni w stosunku 1.5: 1. TEN charakteryzuje się wysoką śmiertelnością, wynoszącą od 14.8% do 48.2%.

Diagnoza	Procent zajętej skóry
Zespół Stevensa Johnsona (SJS)	<10
Zespół nakładania SJS/TEN	10 – 30
Toksyczna nekroliza naskórka (TEN)	>30

Etiologia

Najczęstszym czynnikiem wywołującym zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczną nekrolizę naskórka (TEN) są leki (Tabela 2). W tabeli poniżej przedstawiono kilka najczęstszych grup leków wiązanych z zespołem SJS/TEN. Trzeba jednak pamiętać, że pełna, wydłużająca się co roku lista obejmuje aktualnie kilkaset farmaceutyków.

Innym znanym czynnikiem wyzwalającym SJS/TEN są zakażenia Mycoplasma pneumoniae. Ta przyczyna jest bardziej powszechna u dzieci niż u dorosłych.

Czynnikami ryzyka, sprzyjającymi rozwinięciu SJS/TEN są: zakażenie wirusem HIV, predyspozycja genetyczna związana z występowaniem niektórych typów ludzkiego antygenu leukocytów (HLA) czy wreszcie choroba autoimmunologiczna lub nowotworowa.

1.     Antybiotyki sulfonamidowe (np. trimetoprim-sulfametoksazol) 2.     Leki przeciwdrgawkowe (np. fenytoina, karbamazepina, lamotrygina) 3.     Allopurynol (lek stosowany w leczeniu podagry) 4.     Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ; np. ibuprofen, naproksen) 5.     Oksykamowe NLPZ (np. meloksykam, piroksykam) 6.     Antybiotyki (np. penicyliny, cefalosporyny, makrolidy, tetracykliny) 7.     Nevirapina (lek przeciwretrowirusowy stosowany w leczeniu HIV) 8.     Aminopenicyliny (np. amoksycylina, ampicylina) 9.     Antybiotyki chinolonowe (np. cyprofloksacyna, lewofloksacyna) 10.  Leki antyretrowirusowe (np. efawirenz)

Patogeneza

Patogeneza choroby niestety nie jest do końca poznana. Do niedawna uważano, że chorobę powoduje reakcja limfocytów przeciwko własnym keratynocytom, doprowadzająca do ich apoptozy. Kluczową rolę w tym procesie odgrywać miały reaktywne metabolity leków. Wiadomo jednak, że limfocyty T mogą być również skierowane przeciwko rodzimej postaci leku. Dlatego aktualnie uważa się, że cytotoksyczne limfocyty T CD8+ wraz z komórkami NK są głównymi inicjatorami apoptozy keratynocytów. Proces ten inicjowany jest przez liczne białka cytotoksyczne i cytokiny jak np.: rozpuszczalny ligand Fas, czynnik martwicy nowotworów alfa, interferon gamma czy granulazyna, której obecnie przypisywana jemy dominująca rola w patogenezie SJS/TEN.

Reakcja immunologiczna prowadzi również do aktywacji komórek prezentujących antygen i zwiększonej ekspresji cząsteczek MHC klasy I i II na powierzchni komórek skóry, co prowadzi do dalszej aktywacji limfocytów T i nasilenia odpowiedzi immunologicznej.

Zmiany histopatologiczne

Zmianą charakterystyczną obserwowaną w badaniach histopatologicznych wycinków skóry pobranych od pacjentów z SJS/TEN jest martwica keratynocytów.

Objawy kliniczne

Ekspozycja na lek zwykle poprzedza rozwój objawów o jeden do trzech tygodni. Po ponownej ekspozycji objawy mogą powrócić w ciągu 48 godzin. Zwykle w początkowej fazie choroby obserwowane są obawy prodromalne jak: gorączka, bóle kostno-stawowe, ogólne osłabienie i złe samopoczucie.

Pojawiające się zmiany skórne są niespecyficzne, od drobnych plamek po rozlany rumień. Rozwijające się w tym okresie dolegliwości bólowe ze strony skóry mogą być intensywne i nieproporcjonalne do objawów klinicznych.

Rozmieszczenie zmian skórnych jest symetryczne, zazwyczaj rozpoczyna się na twarzy i klatce piersiowej, a następnie rozszerza się na inne miejsca. W ciągu kilku dni rozwijają się pęcherze wypełnione surowiczą treścią, a następnie dochodzi do złuszczania się naskórka. Zmianom chorobowym ulegają również błony śluzowe jamy ustnej, spojówek czy genitaliów. W skrajnych przypadkach dochodzi również do zajęcia przewodu pokarmowego, dróg oddechowych czy dróg moczowych. Charakterystyczny jest tzw. Objaw Nikolskiego polegający na spełzaniu naskórka po jego naciśnięciu lub potarciu w miejscach pozornie nieobjętych chorobą.

Badania laboratoryjne

W badaniach laboratoryjnych zaobserwować można niedokrwistość, limfopenię i eozynofilię, która wiązana jest ze złym rokowaniem. Innymi odchyleniami jest niski poziom albumin, podwyższony poziom mocznika w surowicy krwi oraz hiperglikemia. U części pacjentów obserwuje się łagodny wzrost poziomu AST i ALT.

Diagnostyka różnicowa

Diagnostyka różnicowa SJS/TEN polega na odróżnieniu tej choroby od innych chorób skórnych, które również mogą prowadzić do zmian skórnych i błon śluzowych.

Najważniejsze choroby, które należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej SJS/TEN, to:

• Pęcherzyca — choroba autoimmunologiczna, która charakteryzuje się powstawaniem pęcherzy na skórze i błonach śluzowych.
• Martwicze zapalenie skóry (ang. necrotizing fasciitis) – choroba bakteryjna, która charakteryzuje się szybkim rozwojem martwicy tkanek, powodującym niszczenie mięśni, skóry i tkanki łącznej.
• Rumień wielopostaciowy

Rokowanie

W przewidywaniu śmiertelności z powodu toksycznej nekrolizy naskórka (TEN) stosowana jest skala SCORETEN (Tabela 3). Oceny pacjenta dokonuje się w ciągu pierwszych 24 godzin po przyjęciu i ponownie w 3. dobie. SCORETEN opiera się na siedmiu niezależnych czynnikach ryzyka. Im więcej czynników ryzyka jest obecnych, tym większa śmiertelność (Tabela 4).

Wiek powyżej 40 lat

Częstość akcji serca >120 uderzeń na minutę

Obecność nowotworu złośliwego

Obszar odwarstwienia naskórka obejmujący powierzchnię ciała >10%

Poziom mocznika w surowicy we krwi >28 mg/dl (10 mmol/L)

Glukoza we krwi >252 mg/dl (14 mmol/L)

Wodorowęglan <20 mEq/L

Liczba czynników ryzyka	Śmiertelność
0	1%
1	4%
2	12%
3	32%
4	62%
5	85%
6	95%
7	99%

Postępowanie ogólne

Ze względu na swój ciężki przebieg osoby z podejrzeniem SJS/TEN wymagają pilnej hospitalizacji i diagnostyki. Zazwyczaj chorzy z ciężkim przebiegiem czy zajęciem dużej powierzchni skóry kierowani są do leczenia w referencyjnych ośrodkach oparzeniowych, dysponujących odpowiednio przystosowanymi oddziałami intensywnej terapii. Postępowanie w tej jednostce chorobowej wymaga doświadczenia oraz wielodyscyplinarnego specjalistycznego zespołu.

Podstawą leczenia pacjentów z SJS/TEN jest opieka wspomagająca, która obejmuje:

1. Zidentyfikowanie i odstawienie leku, który wywołał chorobę.
2. Nawodnienie oraz wyrównywanie gospodarki elektrolitowej.
3. Kontrolę temperatury otoczenia.
4. Leczenie żywieniowe.
5. Antybiotykoterapia.
6. Leczenie miejscowe.
7. Kontrolę bólu.

Temperatura i płynoterapia

Najważniejszym krokiem jest odstawienie szkodliwego leku. Z uwagi na rozległą utratę naskórka, u pacjentów z SJS/TEN dochodzi do zaburzeń termoregulacji. Dlatego powinni być umieszczani w pomieszczeniach, gdzie możliwe jest utrzymywanie temperatury otoczenia w przedziale 28-32°C. Jednocześnie obserwuje się nasiloną utratę płynów i elektrolitów przez uszkodzoną skórę. Średnie dobowe zapotrzebowanie na płyny waha się w granicach 1-2 ml/kg/% zajętej skóry. W kolejnych dobach, gdy zajęte chorobowo obszary skóry ulegają naskórkowania, zmniejsza się jednocześnie zapotrzebowanie na płyny. U pacjentów z SJS/TEN należy monitorować dobowy bilans płynów i prowadzić go w taki sposób, aby nie doszło do istotnego klinicznie odwodniania chorego.

Żywienie

Wsparcie żywieniowe enteralne, hiperkaloryczne i wysokobiałkowe jest zalecane w celu zapobiegania utracie białka i wspomaganiu gojenia. Żywienie enteralne przez zgłębnik nosowo-żołądkowy należy rozważyć u pacjentów niezdolnych do przyjmowania pokarmu. Nie należy opóźniać rozpoczęcia leczenia żywieniowego. Podaż diety przemysłowej przez zgłębnik nosowo-żołądkowy należy rozpocząć ostrożnie i uważnie monitorować jej tolerancję ze względu na możliwość zajęcia przewodu pokarmowego. Żywienie parenteralne nie jest zalecane, chyba że dojdzie do całkowitej dysfunkcji pasażu jelitowego. Zazwyczaj wystarczająca jest podaż kalorii na poziomie 25 – 35 kcal/kg/dobę.

Leczenie miejscowe

Dobra opieka nad ranami, jak również rygorystyczne przestrzeganie zasad aseptyki i antyseptyki są niezbędne w zapobieganiu zakażeniom. Specjalistyczne opatrunki oraz prowadzone przez wykwalifikowany zespół chirurgiczny leczenie miejscowe ran są jednymi z głównych elementów terapii.

Podejście „anti – shear” mające na celu zminimalizowanie ścierania kolejnych obszarów naskórka jest jedną ze strategii opieki pielęgniarskiej nad pacjentem. Wymaga pewnego doświadczenia od zespołu, co sprawia, że jest trudna do wyegzekwowania poza ośrodkami leczenia oparzeń.

Antybiotykoterapia

Tak zwana antybiotykoterapia profilaktyczna przynosi niestety więcej strat niż korzyści. Dlatego też, antybiotyki nie powinny być stosowane, jeśli nie ma ku temu bezwzględnych wskazań. W SJS/TEN przy prawidłowej pielęgnacji ran inwazyjne zakażenia prowadzące do powikłań ogólnoustrojowych nie są częste. Dodatnie wyniki badań bakteriologicznych zazwyczaj są obrazem kolonizacji, a nie zakażenia wymagającego leczenia przeciwdrobnoustrojowego. Wczesne włączenie antybiotyków jako tak zwanej profilaktyki zakażenia prowadzi bardzo szybko do selekcji szczepów wielolekoopornych. Dodatkowo wspomnieć należy, że większość stosowanych powszechnie antybiotyków może być przyczyną SJS/TEN per se.

Leczenie przeciwbólowe

Monitorowanie i leczenie bólu w SJS/TEN odgrywają ogromną rolę. Zwłaszcza w początkowym okresie choroby, gdy występuje przeczulica a spełzający naskórek odsłania zakończenia nerwowe znajdujące się w skórze. Zazwyczaj pacjenci wymagają łagodzenia bólu z zastosowaniem leków z grupy opioidów. Unikać należy paracetamolu, który był opisywany w literaturze jako lek wyzwalający SJS/TEN. Podobnie nie należy stosować leków z grupy NLPZ. Bezpieczny za to wydaje się metamizol. Leczenie adjuwantowe można prowadzić z wykorzystaniem lignokainy z siarczanem magnezu a do wyjątkowo bolesnych zmian opatrunków pomocna może być ketamina.

Leczenie przyczynowe

Ze względu na rzadkość występowania SJS/TEN do tej pory nie ustalono jednego powszechnie przyjętego i zaakceptowanego standardu leczenia.

Prowadzono badania dotyczące stosowania dożylnego ludzkiej immunoglobuliny (IVIG) w leczeniu zespołu SJS/TEN, ale wyniki badań są sprzeczne i nie dostarczają jednoznacznych dowodów na skuteczność tej metody leczenia. Niektóre badania wykazały zmniejszenie śmiertelności u pacjentów z SJS/TEN leczonych IVIG, podczas gdy inne nie wykazały korzyści w zakresie śmiertelności. Brak spójności w projektach badań oceniających stopień zaawansowania choroby, dawkę IVIG, czas podawania IVIG oraz choroby współistniejące u pacjentów w dużym stopniu utrudnia porównanie wyników.

Podobnie skuteczność kortykosterydów w leczeniu SJS/TEN nie jest jednoznacznie udowodniona. Podczas gdy niektóre badania sugerują ich korzystne działanie, inne wiążą stosowanie kortykosteroidów z nasileniem infekcji, długością pobytu w szpitalu i śmiertelnością.

W leczeniu SJS/TEN stosowane są również inne terapie adjuwantowe, takie jak plazmafereza, ale dane dotyczące ich skuteczności są także ograniczone.

W dalszym ciągu konieczne są wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badania z udziałem statystycznie istotnej liczby pacjentów, aby uzyskać solidne dane oparte na dowodach.

Podsumowanie

Zespół SJS i zespół TEN to rzadkie, ale bardzo poważne schorzenia skórne, które mogą być spowodowane przez wiele czynników, w tym przez niektóre leki, zakażenia wirusowe lub bakteryjne, choroby autoimmunologiczne, a także choroby układu krwiotwórczego.

Leczenie zespołu SJS i TEN wymaga szybkiej interwencji medycznej, a osoby z tymi chorobami często są hospitalizowane na oddziałach intensywnej terapii. Leczenie obejmuje odstawienie leków, które mogą powodować chorobę, stosowanie środków przeciwbólowych, zaawansowaną, wielospecjalistyczną opiekę nad ranami, a także leczenie objawowe i wspomagające.

Mimo że SJS i TEN są rzadkimi schorzeniami, mogą mieć bardzo poważne skutki i prowadzić do trwałych uszkodzeń i niepełnosprawności. Dlatego ważne jest, aby być świadomym objawów tych chorób i natychmiast szukać pomocy medycznej, jeśli wystąpią.

---

Materiały źródłowe:

1. Kinoshita Y, Saeki H, A review of toxic epidermal necrolysis management in Japan, Allergology International (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.alit.2016.06.001
2. Lerch, M., Mainetti, C., Terziroli Beretta-Piccoli, B. et al. Current Perspectives on Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis. Clinic Rev Allerg Immunol 54, 147–176 (2018). https://doi.org/10.1007/s12016-017-8654-z
3. Ingen-Housz-Oro, S., Duong, TA., Bensaid, B. et al. Epidermal necrolysis French national diagnosis and care protocol (PNDS; protocole national de diagnostic et de soins). Orphanet J Rare Dis 13, 56 (2018). https://doi.org/10.1186/s13023-018-0793-7
4. Grünwald, P., Mockenhaupt, M., Panzer, R. and Emmert, S. (2020), Erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis – diagnosis and treatment. JDDG: Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft, 18: 547-553. https://doi.org/10.1111/ddg.14118
5. Dodiuk-Gad RP, Chung WH, Valeyrie-Allanore L, Shear NH. Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis: An Update. Am J Clin Dermatol. 2015 Dec;16(6):475-93. doi: 10.1007/s40257-015-0158-0.
6. Frantz, R.; Huang, S.; Are, A.; Motaparthi, K. Stevens–Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis: A Review of Diagnosis and Management. Medicina 2021, 57, 895. https://doi.org/10.3390/ medicina57090895
7. Hasegawa A and Abe R. Recent advances in managing and understanding Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis [version 1; peer review: 2 approved]. F1000Research 2020, 9(F1000 Faculty Rev):612 (https://doi.org/10.12688/f1000research.24748.1)
8. Yang L, Shou YH, Li F, Zhu XH, Yang YS, Xu JH. Retrospective study of 213 cases of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis from China. Burns. 2020 Jun;46(4):959-969. doi: 10.1016/j.burns.2019.10.008.
9. Jacobsen A, Olabi B, Langley A, Beecker J, Mutter E, Shelley A, Worley B, Ramsay T, Saavedra A, Parker R, Stewart F, Pardo Pardo J. Systemic interventions for treatment of Stevens-Johnson syndrome (SJS), toxic epidermal necrolysis (TEN), and SJS/TEN overlap syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2022 Mar 11;3(3):CD013130. doi: 10.1002/14651858.CD013130.pub2.
10. Chen J, Wang B, Zeng Y, Xu H. High-dose intravenous immunoglobulins in the treatment of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Chinese patients: a retrospective study of 82 cases. Eur J Dermatol. 2010 Nov-Dec;20(6):743-7. doi: 10.1684/ejd.2010.1077.

.